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"Alle 4 Jahre in Nonnweiler…"

Bericht über das 5. Mistelsymposium "Die Mistel in der Tumortherapie, Grundlagenforschung und Klinik"

In der Europäischen Akademie Otzenhausen (Nonnweiler/Saarland) trafen sich vom 10. bis 12. November 2011 etwa 100 Wissenschaftler und Ärzte verschiedener Wissenschaftsdisziplinen und Therapierichtungen zum 5. internationalen und interdisziplinären Mistelsymposium. Dort wurden aktuelle Ergebnisse aus Forschung und Klinik präsentiert und diskutiert, wodurch ein umfassendes Bild vom aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse über Mistelextrakte entstand. Es fand nicht nur ein Brückenschlag zwischen den Therapierichtungen, Pharmazie und Medizin, Grundlagenforschung und Anwendung statt, sondern auch zwischen konventioneller und komplementärer Onkologie. So wurde die Therapie des Pankreaskarzinoms schwerpunktmäßig sowohl aus Sicht der konventionellen Onkologie als auch der Beitrag, den die Mistel zu leisten vermag, dargestellt und in einer Podiumsdiskussion vertieft. Ferner wurde von der Versammlung die so genannte "Zweite Nonnweiler Erklärung" verabschiedet (näheres siehe Kasten am Ende dieses Artikels). In dieser Erklärung wird gefordert, dass die parenterale Applikation von Mistelpräparaten nicht nur für die palliative, sondern auch für die adjuvante Therapiesituation zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) erstattungsfähig bleiben soll.

Die Tagung wurde von der Karl und Veronica Carstens Stiftung und der Gesellschaft Anthroposophischer Ärzte in Deutschland (GAÄD) gemeinsam mit der Gesellschaft für Arzneipflanzen- und Naturstoff-Forschung (GA), der Gesellschaft für Phytotherapie (GPT), der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) und dem Zentralverband der Ärzte für Naturheilverfahren und Regulationsmedizin (ZAEN) veranstaltet und gefördert. Kooperationspartner war die Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische Verfahrenstechnik (APV). Zum wissenschaftlichen Organisationskomitee gehörten: Prof. Dr. Susanne Alban (Kiel), Prof. Dr. Hans Becker (St. Ingbert), Prof. Dr. Wolfgang Blaschek (Kiel), Prof. em. Dr. Dr. h.c. mult. Fritz H. Kemper (Münster), Prof. Dr. Wolfgang Kreis (Erlangen), PD Dr. Harald Matthes (Berlin), Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Heinz Schilcher (Immenstadt) und Dr. Rainer Stange (Berlin). Die Gesamtleitung hatte Dr. Rainer Scheer vom Carl Gustav Carus-Institut in Niefern-Öschelbronn.

In 8 Übersichtsreferaten, 24 Kurzvorträgen und 19 Postern wurden pharmazeutische, pharmakologische und medizinische Themen präsentiert. Dabei handelte es sich um Themen zur Herstellung und zu Wirkungen verschiedener Inhaltsstoffe, präklinische in vitro- und in-vivo-Prüfungen, Untersuchungen zur Immunologie und Zytotoxizität, klinische Ergebnisse bei unterschiedlichen Anwendungsarten und verschiedenen Tumorentitäten in der adjuvanten und in palliativen Therapie sowohl im Human- als auch im Veterinärbereich, Berichte aus der Praxis bis hin zu klinischen Studien. Alle Abstracts sind in Phytomedicine (Elsevier-Verlag) 18 (2011) im Supplement VIII in englischer Sprache veröffentlicht und im Internet unter http://www.sciencedirect.com/ frei verfügbar. Auf Anfrage können noch vorhandene Abstracthefte beim Autor dieses Artikels angefordert werden. Im Folgenden wird exemplarisch auf Details aus den Übersichtreferaten und dem Schwerpunkt "Pankreaskarzinom" näher eingegangen.

Erwartungsgemäß lag der Schwerpunkt der pharmazeutischen Themen bei den Mistellektinen, Substanzen, die zu den wirksamkeitsmitbestimmenden Bestandteilen von Mistelextrakten gehören. Prof. Blaschek (Kiel) untersuchte mit Hilfe immunhistochemischer Methoden deren Lokalisation in der Mistelpflanze und fand Unterschiede je nach Organ und Jahreszeit. Er zeigte, dass Mistellektine bevorzugt in Stängeln, weniger in Blättern, besonders im Rinden-Parenchym und in den äußeren Sklerenchymkappen der Leitbündel vorkommen. Prof. Pfüller (Hamburg) diskutierte ausgehend von den bekannten Strukturen der Mistellektine ML 1 und ML 3 (die molekulare Struktur des ML 2 ist nach wie vor nicht bekannt) die biochemischen und pharmakologisch relevanten Eigenschaften dieser Galaktosyl/N-Acetylaminogalactosyl-Targets spezifisch erkennenden Glycoproteine. Neben den ribosomen-inaktivierenden (zytotoxischen) Lektinen ist ein weiteres, ein chitin-bindendes Lektin (VisalbCBA) mit Spezifität auf Glucosamin-Gruppen bekannt. Die biochemischen Eigenschaften der Mistellektine, ihre biologische Verfügbarkeit und ihre Stabilität werden von weiteren Inhaltsstoffen der Mistelextrakte (Viscotoxine, Oligo-, Polysaccharide) beeinflusst.

Frau Prof. Klein (Tübingen) sprach über chronische und akute Entzündung, sowie ihre duale Rolle in der Pathogenese von Krebs. Innerhalb eines Tumors sind verschiedene Immun- und Entzündungszellen nachweisbar. Diese immunkompetenten Zellen beeinflussen die Tumorzellen in unterschiedlicher Weise (Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren, Prostaglandine, "reactive oxygen" und "nitrogen species"). Entzündung beeinflusst jeden einzelnen Schritt in der Tumorgenese, von der Initiierung über die Tumorerhaltung bis hin zur Tumorprogression und Metastasierung. Man kann dabei grob Tumor-zerstörende Entzündung (TH1-Antwort, M1-Makrophagen, NK-Zellen) und Tumor-unterstützende Entzündung (TH2-Antwort, M2-Makrophagen) unterscheiden. In sich entwickelnden Tumoren bestehen zeitgleich pro- und anti-kanzerogene und entzündliche Mechanismen. Wenn der Tumor nicht beseitigt wird, überwiegen die pro-kanzerogenen Effekte. Signaltransduktionswege, die die pro-kanzerogenen Effekte der Entzündung unterstützen, sind häufig einem Circulus vitiosus unterworfen. Bestimmte Immun- und Entzündungskomponenten können sich während eines bestimmten Tumorstadiums positiv, aber während eines anderen negativ auf das Tumorwachstum auswirken. Die Behandlung mit Mistelpräparaten, von denen seit langem die Anregung zahlreicher und unterschiedlich eingreifender Einflussfaktoren auf die (anti-kanzerogene) Tumor-assoziierte Entzündung beschrieben ist, kann helfen, die Immuntoleranz gegenüber Tumorantigenen zu brechen und positiv in die immunologische Tumorabwehr einzugreifen. Allerdings laufen solche Vorgänge von Tumor zu Tumor unterschiedlich ab, und nur kontinuierliche Erweiterung unseres Wissens um das komplexe Zusammenspiel innerhalb der Tumorabwehr führt zu besseren Therapiestrategien gegen diese Erkrankung.

Prof. Efferth (Mainz) informierte in seinem Vortrag über Verfahren zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Tumortherapie und ihre Bedeutung für die Entwicklung maßgeschneiderter, personalisierter Therapiestrategien. Dabei spannte er den Bogen von relevanten Zytotoxizitätstests, immunchemischen Nachweisen von Prognosemarkern für Therapieansprechen und Überlebenszeit der Patienten bis hin zu modernen pharmakogenomischen Methoden (komparative genomische Hybridisierung, DNA-Methylierungsassays, mRNA-Microarrays etc.). Er verglich eigene Daten, welche mit diesen Methoden erhoben wurden, mit klinischen Patientendaten und stellte Untersuchungsergebnisse zur Vorhersage der Sensibilität bzw. Resistenz sowohl von Zytostatika als auch von pflanzlichen Naturstoffen der Komplementärmedizin vor. Hiermit unterstrich er die Relevanz dieser Methoden für pflanzliche Arzneimittel wie z.B. die Mistelpräparate.

Dr. Breitkreuz (Bad Liebenzell) berichtete über aktuelle Entwicklungen in der anthroposophischen Misteltherapie, sowie über Expertentagungen der GAÄD, die zwischen 2008 und 2011 stattfanden. An Hand von Fallbeispielen erläuterte er die dort besprochenen Themen: Dosierungsstrategien (Therapiebeginn: einschleichend oder intial hochdosiert), Wirtsbaumwahl, Präparatewahl, Steuerung der Misteltherapie, Anwendungsarten (subcutan, intravenös, intratumoral, intrapleural, intravesikal, oral) unter Einbeziehung der herstellungsbedingten Unterschiede von Mistelpräparaten, sowie: Wie werden Mistel- und konventionelle Therapie koordiniert, und was ist in kritischen Behandlungssituationen und bei Nebenwirkungen zu tun? Um dem in der Misteltherapie praktisch tätigen Arzt fundierte Hilfe an die Hand zu geben, sind neue Studienkonzepte (z.B. qualitative Studien) in Bearbeitung, werden Datenerhebungen (Netzwerk Onkologie, Forschungsinstitut Havelhöhe) verstärkt und ist ein neues Vademecum (GAÄD, Aufbereitung der praktisch-therapeutischen Evidenz der anthroposophischen Arzneimittel) ab der 3. Auflage 2013 unter Einbeziehung der Mistel geplant.

Frau Dr. Kienle (Freiburg) gab eine Übersicht über klinische Studien von Mistelpräparaten der anthroposophischen und der phytotherapeutischen Therapierichtung. Es liegen über 140 klinische Studien vor, davon 60 prospektiv kontrollierte Studien. Ziele waren Verbesserung der Lebensqualität, Überleben, Ansprechen des Tumors sowie Sicherheit und Verträglichkeit. Die Studien schlossen überwiegend mit einem positiven Ergebnis ab, wurden aber auf Grund der methodologisch unterschiedlichen Qualität in den Reviews unterschiedlich bewertet. Als gesichert kann die Verbesserung der Lebensqualität und der Verträglichkeit konventioneller Krebstherapien durch Mistelpräparate angesehen werden. Studiendaten zur Sicherheit und Verträglichkeit zeigen, dass überwiegend leichte Nebenwirkungen durch parenterale Mistelgaben hervorgerufen werden. Am häufigsten treten Lokalreaktionen (Hautrötung, Induration an der Einstichstelle bei subcutaner Applikation) und leichte Temperaturerhöhung auf; beide Reaktionstypen zeigen dem Arzt das Ansprechen der Misteltherapie an. Gelegentlich wurde von pseudoallergischen Reaktionen und in keinem Fall von schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet. Annähernd jeweils gleich viele Studien wurden in der adjuvanten und in der palliativen Therapiesituation durchgeführt. In den letzten Jahren führten zunehmend Anforderungen von Zulassungsbehörden zu (zumeist randomisierten) klinischen Studien (RCTs). Allerdings lassen sich viele ärztliche Fragen allein mit RCTs nicht klären.

Die Studienfrage stand bei der Podiumsdiskussion im Rahmen des Themenschwerpunkts "Therapie des Pankreaskarzinoms" ebenfalls im Vordergrund. Hier wurde betont, dass eine RCT die Wirkung bzw. die Wirksamkeit ein einer hoch selektierten Patientengruppe untersucht und nicht immer die therapeutische Realität abbildet. Aus diesem Grunde kommt in Zukunft der Versorgungsforschung und möglicherweise auch der Auswertung von Registerdaten zur Gewinnung ärztlicher und therapeutischer Erkenntnisse größere Bedeutung zu. Ebenso wird das Netzwerk Onkologie (NO; Forschungsinstitut Havelhöhe, Berlin) noch an Bedeutung gewinnen. Im NO werden zur Zeit ca. 2000 Patienten pro Jahr erfasst.

Das Pankreaskarzinom hat eine sehr schlechte Prognose, was vor allem mit seiner späten Entdeckung auf Grund fehlender oder unspezifischer Symptome und der Resistenz gegenüber Radio- und Chemotherapien zusammenhängt, so Prof. Seufferlein (Halle) in seinem Vortrag über "Möglichkeiten und Grenzen der Therapie des duktalen Pankreaskarzinoms". Heilungschancen bestehen lediglich nach Komplettresektion, was allerdings nur selten möglich ist. Er spannte den Bogen von neoadjuvanten, adjuvanten, palliativen Behandlungen bis hin zu neuen Therapiestrategien wie der Einsatz von CD40-Agonisten, die zum Abbau von Tumorstroma und zur Lyse von Tumorzellen durch Makrophagen führen, ferner an Albumin gebundenes Paclitaxel, das in Form von Nanopartikeln in Kombination mit Gemcitabin angewendet wird, sowie über differenziertere Kenntnisse der Subgruppen des Tumors selbst, wodurch eine Effizienzsteigerung der Therapie erhofft wird. Im Folgenden wird nur über die adjuvante und die palliative Therapiesituation referiert. In der adjuvanten Situation ist in Europa die alleinige Chemotherapie Standard. So konnte die 5 Jahres-Überlebensrate von 9 auf 20 % gesteigert werden. Wegen der geringeren Toxizität wird Gemcitabin gegenüber einer Bolusgabe von 5-FU bevorzugt, wobei sich die Überlebensdaten beider Medikamente kaum unterscheiden. In der palliativen Therapiesituation führt Gemcitabin zur Verlängerung des Überlebens und zur Verbesserung von krankheitsbedingten Symptomen wie Schmerzen und Gewichtsverlust. Das mediane Überleben von Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom liegt hier bei 6 bis 7 Monaten. Die Kombination von Gemcitabin mit Erlotinib, einem EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor, verbessert diesen Wert nur dann (auf 10,5 Monate), wenn sich in den ersten Wochen der Therapie eine (inflammatorische) Hautreaktion zeigt. Jüngst konnten Conroy et al. zeigen, dass eine intensivierte Chemotherapie nach dem sog. FOLFIRINOX-Protokoll bei Vorliegen von Metastasen das mediane Überleben auf 11,1 Monate steigert.

Zur Misteltherapie in der adjuvanten und der palliativen Therapiesituation sprach PD Dr. Matthes (Berlin). Mistelpräparate werden bei dieser Tumorentität subcutan (additiv zur Chemotherapie), i.v. und intratumoral, um deren zytotoxischen Eigenschaften zu nutzen, eingesetzt. Er berichtete über eine kontrollierte, retrospektive, multizentrische pharmakoepidemiologische nicht-interventionelle Kohortenstudie, in der 396 Patienten postoperativ konventionell mit Gemicitabin, im Mistelarm (n=201) zusätzlich subcutan mit Iscador Quercus behandelt wurden. Dies führte zu einer Verbesserung hinsichtlich Lebensqualität, krankheits- und therapiebedingten Symptomen und Gesamtüberleben in der Mistelgruppe gegenüber der Vergleichsgruppe. In einer zweiteiligen, monozentrischen Dosis-Eskalations-Studie (Phase I) bei Patienten mit weit fortgeschrittenen soliden Tumoren (n = 44; Pankreas n = 10) wurden von Mansky et al. (Bethesda, USA) keine Interaktionen zwischen einer Misteltherapie mit Helixor A (in rascher Dosiseskalation bis 250 mg s.c.) und einer Chemotherapie (Gemcitabin) festgestellt. Unter gleichzeitiger Mistel-Behandlung wurde die Chemotherapie nicht nur gut vertragen, sondern konnte sogar höher (als empfohlen) dosiert werden. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten und ihr Tiefstwert unter Chemotherapie zeigten einen von der Misteldosis abhängigen Anstieg. Die Pharmakokinetik des Zytostatikums sowie die Zytokinausschüttung blieben unbeeinflusst. Ferner berichtete Dr. Matthes über kleinere Studien (Schad et al., Berlin), in denen Patienten mit inoperablem Pankreaskarzinom gleichzeitig zu Gemcitabin intratumoral Mistelpräparate diverser Hersteller erhielten. Dabei zeigte sich bei Patienten in UICC-Stadium III ein Gesamtüberleben von 12,2 Monaten, bei Patienten in UICC-Stadium IV von 11,2 Monaten. Die 1-Jahres-Überlebensraten lagen bei 26 %. Dr. Spahn (Öschelbronn) ergänzte und bestätigte diese guten Resultate. Er stellte Outcome-Studiendaten eines Zentrums vor, in dem innerhalb eines integrativen Therapiekonzepts (indikationsabhängige Kombination von konventioneller mit anthroposophischer Therapie incl. Mistelextrakt, zumeist Abnobaviscum, sowie Hyperthermie) 95 Patienten behandelt wurden. Bei guter Verträglichkeit der Therapie lag des mediane Überleben aller Patienten (n=95) bei 15,2 Monaten. Betrachtet man nur die fortgeschrittenen Stadien (III und IV; n=60), so ergaben sich immerhin noch 12,4 Monate. Dadurch wurde gezeigt, dass ein integratives Therapiekonzept unter Einbeziehung einer Misteltherapie zu Ergebnissen führt, die mindestens im Rahmen rein konventionell behandelter Patienten liegen, die Therapie aber besser verträglich ist.

Last but not least wurde in einem Poster eine kurz vor der ersten Auswertung stehende randomisierte Phase III-Studie (Tröger, Freiburg; Iscador Qu spezial) bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Pankreaskarzinom beschrieben, so dass man schon jetzt auf die Beiträge des nächsten Mistelsymposiums (2015) gespannt sein kann. Eine weitere Phase III-Studie bei oberflächlichem Harnblasen-Karzinom (Eisenbraun, Pforzheim; Abnobaviscum Fraxini) ist in Vorbereitung. Ferner laufen zur Zeit mit Iscador Qu spezial zwei prospektive pharmakoepidemiologische Studien zum kolorektalen Karzinom mit 800 Patienten und zum Pankreaskarzinom mit 400 Patienten.

Am Ende des Symposiums waren sich alle Teilnehmer über den Erfolg dieses Symposiums einig, und es hieß "Bis in 4 Jahren, im November 2015, zum 6. Mistelsymposium in Nonnweiler".

Alle Beiträge werden - voraussichtlich Ende 2012 - in einem Buch, das im KVC Verlag Essen erscheinen wird, als Volltext veröffentlicht. Weitere Informationen über dieses und auch die vorangegangenen Mistelsymposien sind unter www.mistelsymposium.de erhältlich.

24.11.2011 Dr. Rainer Scheer, Carl Gustav Carus-Institut, Am Eichhof 30, 75223 Niefern-Öschelbronn

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